Aprovechar los productos naturales marinos como plataforma para abordar la resistencias bacterianas

La resistencia a los antimicrobianos a los antibióticos existentes representa una de las mayores amenazas para la salud humana y está creciendo a un ritmo alarmante. Para complicar aún más el tratamiento de las infecciones bacterianas, muchas infecciones crónicas son el resultado de biopelículas bacterianas que son tolerantes al tratamiento con antibióticos debido a la presencia de poblaciones de células persistentes metabólicamente latentes. 

Autores: M. Alejandro Valdés-Peña,Nicolás P. Massaro,Tú-Chen Lin y  Joshua G. Pierce*

Citar esto: Acc. Chem. Res. 2021. Fecha de publicación : 18 de marzo de 2021.

https://doi.org/10.1021/acs.accounts.1c00007

© 2021 Sociedad Química Estadounidense

Resumen

Juntas, estas amenazas están creando una carga cada vez mayor para el sistema de salud, y una era “pre-antibiótica” está en el horizonte si las comunidades científicas y médicas no toman medidas significativas.

Si bien la era dorada del descubrimiento de antibióticos (décadas de 1940 a 1960) produjo la mayoría de las clases de antibióticos de uso clínico en la actualidad, seguida de varias décadas de desarrollo limitado, Ha habido un resurgimiento en el descubrimiento de fármacos antibióticos en los últimos años impulsado por los sectores académico y biotecnológico.

Históricamente, se ha logrado un gran éxito mediante el desarrollo de variantes de próxima generación de clases de antibióticos existentes, pero sigue existiendo una necesidad imperiosa de identificar nuevos andamios y / o objetivos antimicrobianos para impulsar los esfuerzos futuros para superar la resistencia y la tolerancia.

En este sentido, no ha habido una fuente más valiosa para la identificación de antibióticos que los productos naturales, ya que el 69-77% de los antibióticos aprobados son tales compuestos o se derivan de ellos. pero sigue existiendo una necesidad imperiosa de identificar nuevos andamios y / o objetivos antimicrobianos para impulsar los esfuerzos futuros para superar la resistencia y la tolerancia.

Nuestro grupo ha desarrollado un programa centrado en la síntesis química y microbiología química de productos naturales marinos con estructuras inusuales y niveles prometedores de actividad contra patógenos bacterianos multirresistentes (MDR). Como nos motiva preparar y estudiar los efectos biológicos de estas moléculas, inicialmente no estamos persiguiendo una cuestión biológica, sino que permitimos que los fenotipos y actividades observados guíen la dirección final del proyecto.

• En este trabajo , nuestros esfuerzos recientes sobre los productos naturales sinoxazolidinona, lipoxazolidinona y batzelladina serán discutidos y colocados en el contexto de los mayores desafíos y oportunidades del campo. Específicamente, la familia sinoxazolidinona de productos naturales que contienen 4-oxazolidinona ha llevado al desarrollo de varios métodos químicos para preparar armazones antimicrobianos y ha revelado compuestos con potente actividad como adyuvantes para tratar biopelículas bacterianas.
• Con el mismo núcleo de 4-oxazolidinona, las lipoxazolidinonas han demostrado ser potentes antibióticos de agente único. Finalmente, nuestros esfuerzos sintéticos hacia las batzelladinas revelaron análogos con actividad contra varios patógenos MDR, resaltados por isómeros estereoquímicos no naturales con actividad superior y acceso sintético simplificado.

Tomados en conjunto, Estos estudios proporcionan varias plataformas distintas para el desarrollo de terapias novedosas que pueden sumarse a nuestro arsenal de andamios para el desarrollo preclínico y pueden proporcionar información sobre los procesos bioquímicos y las vías que pueden ser atacadas por moléculas pequeñas en la lucha contra los antimicrobianos resistentes y tolerantes. Infecciones.

Esperamos que este trabajo sirva de inspiración para mayores esfuerzos de la comunidad científica para aprovechar la química sintética y la microbiología química hacia nuevos antibióticos que puedan combatir la creciente crisis de MDR y las infecciones bacterianas tolerantes.

Conclusión

Hemos desarrollado un acceso estéreo – selectivo y práctico a varias clases de productos naturales y, a través de estos esfuerzos, hemos desarrollado métodos sintéticos novedosos, estructuras de productos naturales confirmadas, permitido estudios de SAR exhaustivos sobre los andamios de productos naturales e iniciado estudios de mecanismo de acción para comprender la vías a las que se dirigen. Varios proyectos se encuentran ahora en etapas posteriores de traducción a través de asociaciones con la industria y colaboradores.

Estos proyectos sirven para resaltar el papel de la síntesis química para ayudar a impulsar la innovación en el descubrimiento de antibacterianos y la enorme oportunidad que está disponible en el espacio químico actualmente inexplorado.

Somos optimistas de que los productos naturales seguirán siendo la columna vertebral del desarrollo de antibióticos y se complementarán con muchas tecnologías nuevas que están surgiendo o resurgiendo. Estamos encantados de ser parte de ese viaje en los próximos años y esperamos que nuestras contribuciones puedan ayudar a impulsar a otros hacia adelante en la lucha común contra las infecciones bacterianas resistentes y tolerantes a múltiples fármacos.

Información de los autores:

• Joshua G. Pierce – Departamento de Química y Instituto de Medicina Comparada, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, Carolina del Norte 27695, Estados Unidos; orcid.org/ 0000-0001-9194-3765; Correo electrónico: jgpierce@ncsu.edu
• M. Alejandro Valdes-Pena – Departamento de Química y Instituto de Medicina Comparada, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, Carolina del Norte 27695, Estados Unidos
• Nicholas P. Massaro – Departamento de Química y Instituto de Medicina Comparada, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, Carolina del Norte 27695, Estados Unidos; orcid.org/ 0000-0002-6008-7676
• You-Chen Lin – Departamento de Química y Instituto de Medicina Comparada, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, Carolina del Norte 27695, Estados Unidos

La información de contacto completa está disponible en:

https://pubs.acs.org/10.1021/acs.accounts.1c00007

Notas:

Los autores declaran los siguientes intereses financieros en competencia: J.G.P. es el fundador de Synoxa Sciences, Inc., una empresa de biotecnología en etapa inicial centrada en el desarrollo de antibióticos novedosos con eficacia contra la biopelícula bacteriana.