La aprobación de medicamentos emblemáticos para el Alzheimer confunde a la comunidad de investigadores
Muchos científicos dicen que no hay suficiente evidencia de que el aducanumabde Biogen sea una terapia eficaz para la enfermedad.
La aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ayer del primer medicamento nuevo para la enfermedad de Alzheimer en 18 años fue bien recibida por algunos pacientes que buscaban esperanza contra una enfermedad intratable. Pero para muchos investigadores fue una sorpresa y una decepción.
El aducanumab, desarrollado por la empresa de biotecnología Biogen en Cambridge, Massachusetts, es el primer fármaco aprobado que intenta tratar una posible causa de la enfermedad neurodegenerativa, en lugar de solo los síntomas. Pero la aprobación ha provocado un polémico debate sobre si el fármaco es eficaz. Muchos expertos, incluido un panel independiente de neurólogos y bioestadísticos, informaron a la FDA que los datos de los ensayos clínicos no demostraron de manera concluyente que el aducanumab pudiera retrasar el deterioro cognitivo.
En cambio, la FDA se basó en una medida alternativa de actividad, lo que sienta un precedente peligroso, advierten algunos investigadores.
Los medicamentos actuales para el Alzheimer solo abordan los síntomas de la enfermedad, por ejemplo, retrasan la pérdida de memoria unos meses. El aducanumab elimina grupos de una proteína en el cerebro llamada amiloide-β, que algunos investigadores creen que es la causa principal del Alzheimer. Esta teoría se conoce como hipótesis amiloide. La FDA aprobó el medicamento sobre la base de su capacidad para reducir los niveles de estas placas en el cerebro.
«Esta es una caña muy delgada sobre la que depender de una decisión de aprobación», dice Jason Karlawish, geriatra y codirector del Penn Memory Center en Filadelfia, Pensilvania. A pesar del predominio de la hipótesis amiloide en las últimas décadas, la evidencia que vincula las reducciones en los niveles de placa con las mejoras en la cognición es “escasa, en el mejor de los casos”, dice Karlawish.
“La desesperación debería impulsar la financiación de la ciencia, no la forma en que interpretamos la ciencia”, dice.
Necesito desesperadamente
Pero algunos grupos de pacientes están desesperados por cualquier cosa que pueda contrarrestar los efectos de la enfermedad progresiva e incurable. Las estimaciones sugieren que 35 millones de personas en todo el mundo padecen esta forma de demencia.
«La historia nos ha demostrado que la aprobación del primer fármaco en una nueva categoría fortalece el campo, aumenta las inversiones en nuevos tratamientos y fomenta una mayor innovación», dijo Maria Carrillo, directora científica del grupo de defensa de pacientes Alzheimer’s Association en Chicago, Illinois, en una declaración. «Tenemos esperanzas, y este es el comienzo, tanto para este medicamento como para mejores tratamientos para el Alzheimer».
A otros les preocupa que la aprobación tenga el efecto contrario, obstaculizando los esfuerzos de investigación. Karlawish sospecha que los pacientes con Alzheimer podrían comenzar a abandonar los ensayos clínicos en curso para tomar aducanumab. A otros les preocupa que los desarrolladores de fármacos puedan abandonar otros objetivos. Si demostrar la actividad reductora de amiloide es suficiente para obtener la aprobación regulatoria, podría disuadir a los desarrolladores de centrarse en los grandes beneficios cognitivos que los pacientes necesitan, dicen algunos científicos.
“Esto hará retroceder a la comunidad de investigadores entre 10 y 20 años”, dice George Perry, neurobiólogo de la Universidad de Texas en San Antonio y escéptico de la hipótesis del amiloide.
‘Conjunto de datos problemático’
El aducanumab, un anticuerpo infundido por vía intravenosa, es el último de una larga lista de candidatos terapéuticos que tiene como objetivo combatir las placas amiloides. Pero aunque hasta ahora todos los fármacos de este tipo no han logrado mejorar la cognición, persisten las dudas sobre si el β-amiloide era el fármaco diana correcto, así como si los investigadores estaban probando los candidatos terapéuticos óptimos, las dosis correctas o los pacientes adecuados.
«El problema con la mayoría de los ensayos con amiloide es que no refutaron nada», dice Bart De Strooper, director del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido. “Simplemente demostraron que un medicamento, en la forma en que se aplicó, no funcionó”.
Las preocupaciones de los investigadores ahora se centran en el tumultuoso paso del aducanumab a través de los ensayos clínicos y el conjunto de datos resultante, que está incompleto e inédito.
La aprobación de la FDA se basa en datos de dos ensayos de fase III. En marzo de 2019, los investigadores echaron un vistazo a los datos provisionales mientras estos ensayos, que se llevaron a cabo en pacientes con Alzheimer en etapa temprana, estaban en curso. Llegaron a la conclusión de que era poco probable que tuvieran éxito y Biogen detuvo ambos ensayos antes de tiempo.
Pero meses después, la empresa de biotecnología recuperó el anticuerpo del borde, después de inspeccionar los datos más de cerca . El deterioro cognitivo se desaceleró de manera estadísticamente significativa en el subconjunto de pacientes que recibieron la dosis más alta de aducanumab, mostró el nuevo análisis de Biogen. Aducanumab no mostró el mismo beneficio cuando se usó en una dosis más baja en este ensayo, y no mostró ningún beneficio en ninguna dosis en el otro ensayo.
Para Paul Aisen, director del Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer de la Universidad del Sur de California, la totalidad de los datos respaldan la aprobación. «Mi opinión personal es que el aducanumab es una terapia eficaz», dice Aisen, quien asesora a Biogen. “Pero este era un conjunto de datos problemático. Fue una situación muy tensa ”, reconoce.
Estas tensiones se manifestaron en noviembre pasado en una reunión de la FDA para discutir los datos del ensayo. Un panel independiente de expertos que asesoraron a la FDA evaluó los datos y se opuso firmemente a la afirmación de Biogen de que los resultados positivos parciales del ensayo tenían más peso que los negativos. Scott Emerson, un bioestadístico de la Universidad de Washington que estaba en el panel, calificó el enfoque como similar a “disparar una escopeta a un granero y luego pintar un objetivo alrededor de los agujeros de bala”.
Los datos también mostraron que aducanumab también tiene efectos secundarios no despreciables. Alrededor del 40% de los pacientes tratados en los dos ensayos de fase III desarrollaron inflamación cerebral. La mayoría de estos pacientes no sufren ningún síntoma relacionado con la hinchazón, pero necesitan exploraciones cerebrales periódicas para evitar complicaciones peligrosas, una carga para los pacientes, los neurólogos y los sistemas sanitarios.
En la reunión de noviembre, 10 de los 11 panelistas finalmente votaron que los datos presentados no podían considerarse como evidencia de la eficacia de aducanumab; el otro se abstuvo. Esta semana, la FDA llegó a la conclusión opuesta.
Prueba posterior a la aprobación
Como condición para la aprobación de la FDA, que se basó en el programa de «aprobación acelerada» de la agencia, Biogen ahora debe realizar una prueba de «poscomercialización» para confirmar que el medicamento puede mejorar la cognición. Aún no ha publicado detalles sobre cuándo y cómo se llevará a cabo esta prueba. Biogen tiene hasta nueve años para completar la prueba.
Esto preocupa a los observadores de la industria. «La experiencia muestra que confiar en la aprobación acelerada para recopilar evidencia posterior a la aprobación de alta calidad y oportuna no es necesariamente un hecho», dice Aaron Kesselheim, quien estudia farmacoeconomía en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y miembro del panel de la FDA que discutió aducanumab.
La decisión de la FDA de otorgar una aprobación acelerada al aducanumab, después de la montaña rusa de un programa de ensayos clínicos, también podría tener implicaciones más amplias. “Esto abre la puerta a las compañías farmacéuticas que buscan utilizar el programa de aprobación acelerada como una forma de poner medicamentos en el mercado basándose en pruebas de muy baja calidad o en la pesca de datos post hoc”, dice Kesselheim.
Efectos de la ondulación
Biogen ahora está a la espera de una gran ganancia inesperada con aducanumab; el precio de sus acciones subió un 40% con la aprobación.
Algunos expertos esperaban que la FDA aprobara el anticuerpo solo para pacientes con enfermedad en etapa temprana, pero el regulador no ha limitado su uso: cualquier paciente con Alzheimer puede recibirlo. Biogen dice que cobrará alrededor de US $ 56.000 por año por persona por el medicamento. Si el 5% de los 6 millones de pacientes con Alzheimer de los Estados Unidos reciben el tratamiento, los ingresos del medicamento alcanzarían casi los $ 17 mil millones por año. Esto lo convertiría en el segundo fármaco más vendido, según los ingresos actuales.
El Instituto de Revisión Clínica y Económica, una organización sin fines de lucro, estima que un precio rentable es de $ 2,560 a $ 8,300 por año.
También es probable que la aprobación revolucione el desarrollo de futuros medicamentos para la enfermedad de Alzheimer, dicen los investigadores.
Con un camino hacia la aprobación establecido, es probable que los desarrolladores de medicamentos dupliquen los medicamentos anti-amiloides. Las compañías farmacéuticas Eli Lilly, Roche y Eisai ya se encuentran en ensayos de fase III con anticuerpos anti-amiloide. Ellos también podrían ahora obtener aprobaciones con evidencia de actividad reductora de amiloide, independientemente de sus efectos sobre la cognición.
Antes de la aprobación, la comunidad de investigadores había comenzado a cambiar hacia otros objetivos farmacológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, más de 10 fármacos candidatos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos están diseñados para eliminar otra proteína tóxica del cerebro, llamada tau.
David Knopman, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, espera que estos y los esfuerzos de las etapas anteriores no flaqueen como resultado de la victoria de aducanumab, basada en la actividad reductora de amiloide. “Necesitamos mirar otros objetivos”, dice.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01546-2
Fuente: https://www.nature.com/
Traducción , Omar Romano Sforza